莫达非尼(Modafinil)

兴奋作用和较少的毒副作用而受 世人瞩目。
■药理作用机制 莫达非尼能提高正常人群的中枢兴奋性，口服莫达非尼后第1小时到第22小 时的脑电图监测表明，反映警觉能力高低的α/θ值升高，偶发的微眠波几乎被 完全抑制。对睡眠剥夺人群，睡眠剥夺会造成人的警觉能力和作业能力的下降， 服用莫达非尼能有效改善这种状况。研究表明，经过一整夜的睡眠剥夺后，服用 200毫克莫达非尼，志愿者的心理运动能力明显高于服用安慰剂组；在长达60小 时的睡眠剥夺期间，每隔8小时服用莫达非尼200毫克，仍能较好地维持睡眠剥夺 者的中枢处于一定的兴奋状态，使他们保持相当的警觉能力和作业能力。莫达非 尼还具有一定的神经保护作用，用脑损伤动物模型研究发现，莫达非尼能有效地 拮抗1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶产生的神经毒作用，使症状得到明显 缓解。莫达非尼的神经保护作用还分别在纹状体机械损伤模型和缺血损伤模型中 得到证实。莫达非尼中枢兴奋作用与脑中抑制性递质酌-氨基丁酸（GA鄄BA）的 减少有关，并受5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素的调控。研究中发现，莫达非 尼的中枢兴奋作用可能是通过增加谷氨酰胺合成酶，从而减少GABA的生成，并促 进神经细胞的解毒功能和能量代谢活动而起作用的。
■药代动力学 莫达非尼口服后迅速完全吸收，大约两小时血浆浓度达到峰值，食物可延缓 药物的吸收。莫达非尼在肝脏由细胞色素P450系统的CYP3A4代谢，因此联合应用 CYP3A4的诱导剂或抑制剂，会影响莫达非尼的血药浓度及作用周期。莫达非尼经 肝脏代谢，生成无治疗作用的两个主要代谢产物莫达非尼酸和莫达非尼砜。药物 的清除半衰期为10~15个小时，年轻女性的药物清除率高于年轻男性，老年人的 清除率明显低于年轻人。
■临床应用 发作性睡病是一种原因未明的中枢神经系统疾病，其主要症状是白天不能保 持清醒或警醒状态，出现无法遏制的睡眠发作和猝倒，患者常因不能自制的睡眠 而无法正常生活。莫达非尼作为一种新型催醒药物，能使患者日间摆脱睡意的纠 缠，维持正常工作，却不会出现异常兴奋等不良反应，故有“不夜神”之称，是 迄今治疗这种睡眠障碍最为理想的药物。研究表明，莫达非尼能有效改善症状， 明显减少白天的睡眠时间和次数，而不影响对夜间睡眠的时间和质量。对18名自 发性嗜睡症病人和24名发作性嗜睡症病人口服莫达非尼，每日剂量200～500毫克 /天，结果显示，自发性嗜睡症和发作性嗜睡症病人的睡眠发作和倦睡明显减少， 总有效率分别为83%和71%。莫达非尼还能对抗睡眠剥夺所致的精神运动障碍，改 善认知功能，而对夜间睡眠的开始、维持、觉醒及睡眠构成等均无影响，也不影 响凌晨的行为和白天的小憩。 莫达非尼还可用于治疗酒精性器质性脑病综合征。有人用莫达非尼治疗酒精 性器质性脑病综合征，进行临床心理测验及神经生理学研究，结果表明莫达非尼 每日服药后兴奋性增加，临床治疗有效率为85%。 本品的有效剂量为每日200～400毫克，于早、中分两次服用。
■药物相互作用 卡马西平、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4的抑制剂或苯巴比妥、利福平等CYP3 A4的诱导剂与莫达非尼同时应用，可能改变莫达非尼的血药浓度。莫达非尼是CYP 3A4的诱导剂，它使环孢素的血药浓度降低50%，也可以降低茶碱的血药浓度，并 可能降低口服避孕药的疗效。莫达非尼也可增加三环类抗抑郁药、氯丙嗪、地西 泮、奥美拉唑、兰索拉唑、苯妥英、普萘洛尔和华法林等药物的血药浓度。因此， 在与上述药物同时应用时，需相应调整剂量，并监测血药浓度。但莫达非尼不会 干扰5-HT再摄取抑制剂(SSRl)的代谢。
■不良反应及用药注意事项 本品具有较大的安全性，对血压和心率无影响，无活动增多、耐受性或反弹 性思睡等不良反应，也无潜在的成瘾性。主要不良反应有恶心、神经过敏和焦虑， 加量过快服药可出现轻至中度头痛。因而，用药宜从小剂量(每日50～100毫克) 开始，每4～5天增加50毫克，直至最适剂量(每日200~400毫克)。严重肝损害的 患者剂量减半，肾功能不全和老年患者服用剂量要酌减，左室肥大、有缺血性心 电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者及近期发生心肌梗 塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者禁用或慎用。 莫达非尼在一般情况下具有较好的耐受性，最常见的不良反应主要包括失眠和食欲减退。 根据研究人员在第15界美国精神病与精神健康研讨会上公布的初步研究结果，莫达非尼虽然只被批准用于治疗与发作性睡病有关的白天过度嗜睡，但是根据最新的研究结果，使用莫达非尼还能够显著改善儿童注意缺陷伴多动症（ADHD）。来自哈佛大学医学院的精神病学教授Joseph Biederman等人选择了248名6到13岁的ADHD患儿，并将其随即分为几组，分别给予四种不同剂量的莫达非尼或者安慰剂进行治疗。莫达非尼治疗组包括每天一次服用300或400mg组，和每天早上和中午分别服用组，包括100 mg/200 mg， 200 mg/100 mg， 300 mg /0 mg， or 200 mg/200 mg。大约由三分之一的儿童在治疗的前30天内服用兴奋剂进行治疗。对治疗效果的初步评价是由老师完成ADHD的等级评定量表Ⅳ，其中包括18个项目用来评价儿童的行为情况。研究结果显示，所有接受莫达非尼治疗组的患者ADHD注意力不集中和过度活跃的症状都减轻了。其中以每天服用一次300mg莫达非尼治疗的患者治疗效果更为显著。 总的来看，在本研究中大约有60％的儿童经过莫达非尼治疗后症状有所改善，相比之下，在安慰剂治疗组有效率只有30％。对ADHD/DSM-IV 等级量表的分析结果，也证实了老师的评价结果。测试者的ADHD/DSM-IV等级量表包括26项评价指标，对包括注意力不集中、发脾气和情绪改变在内的多种行为改变进行了评价。莫达非尼在一般情况下具有较好的耐受性，最常见的不良反应主要包括失眠和食欲减退。 在动物试验中，本品类似Adrafinil，主要作用于中枢神经系统，产生运动过强和减轻巴比妥类引起的正常反射消失，这种作用的机制还不清楚。但是运动过强可由α-肾上腺素能阻滞剂拮抗。本品无周围的作用，因此，它不同于苯丙胺。 本品对睡眠的作用，以猴进行研究，急性给药(12mg/kg)导致次全的失眠(70％～80％觉醒)，而6mg/kg出现的比较轻，但是有明显的觉醒作用。另一项研究是本品对恒河猴大脑电活动的影响，并同硫酸苯丙胺及咖啡因比较。在本品25mg/kg剂量时对动物活动无不良影响，对动物的血压或心率，也无影响。本品维持动物觉醒。 本品的母体化合物Adrafinil，据报道可导致麻醉大鼠由2-脱氧-D-葡萄糖或迷走神经刺激引起的迷走神经性胰腺分泌减少。。